J Invest Dermatol 2014; 134: 1941-1950. J Allergy Clin Immunol 2014; 134: 769-779. 11) Kim BE et al. 10) Gittler JK et al. 2) Brandt EB et al. デュピクセント、デュピクセントとは、「il-4」と「il-13」という物質の働きを抑え、皮膚の炎症を抑える新しいお薬です。特に中度~重度の難治性のアトピー性皮膚炎の方で、既存のアトピー性皮膚炎の治療方法では症状のコントロールが難しい方へ効果が期待できるお薬となります。

Clin Immunol 2008; 126: 332-337. 心配していた急激なリバウンドが起きることもないようです。, デュピクセントの今後に関しては、4月に薬価収載される見込みのようです。 ©2020 Shinden Dermatology & Plastic surgery ALLRIGHTS RESERVED. デュピクセントの最終投与日より約2か月が経過しました。 現在のアトピー性皮膚炎の状態は、ごく軽度の炎症が見られるが全体としてとても良い状態を維持しています。 具体的には、首回り・肩・デコルテ部分に軽度の炎症があります、1か月後の経過報告時と同様の部位です。 炎症部位には、処方されているボアラとヒルドイドの混合を適宜使用していますが、炎症が拡がったり、悪化することはなく十分コントロール出来ています。 乾燥と痒みについては、少し気になっていると前回の経過報告の際に … Clin Exp Immunol 2004; 138: 375-387. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 324-336. 5) Noda S et al. 2017年12月 治験薬の最終投薬が終了 2015年7月に参加して以来、2年7か月という長期間に及ぶ治験も最終日を迎えることになりました。, 予定より約1年の前倒し、さらに来月の最終通院日も繰り上げとなり本日終了することとなりました。, 今回は、現在の状態と今後のスケジュールや気になる薬価についてもお伝えしようと思います!, デュピクセントの最終投与日より約2か月が経過しました。 J Invest Dermatol 2014; 134: 1941-1950. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 300-313. そこで今回、AD治療のエキスパートとして活躍されている4人の先生方に、デュピクセントの作用機序、有効性と安全性のエビデンスについて紹介いただくとともに、適正使用や新しい治療への期待についてディスカッションしていただいた。, 参考文献

デュピクセントとは、「IL-4」と「IL-13」という物質の働きを抑え、皮膚の炎症を抑える新しいお薬です。 取り扱い開始からの2ヶ月間で、デュピクセント希望にて受診された方は8名でした。そのうち1名のみが当院でアトピー性皮膚炎の治療を受けていた患者様で、残り7名は当院アナウンスBlogの記事をご覧になり新規に来院された患者様でした。8名中6名がデュピクセントの併用を開始しました。 7) Howell MD et al. アトピー性皮膚炎の新たな治療法として登場したのが「デュピルマブ」(商品名:デュピクセント、発売:サノフィ)。 2018年1月に厚生労働省によって製造販売承認され、4 9) Danso MO et al. Lancet 2017; 389: 2287-2303. Nat Rev Drug Discov 2016; 15: 35-50. 4) Chen L et al. J Allergy Clin Immunol 2014; 134: 769-779.

    

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J Invest Dermatol 2009; 129: 742-751. 特に中度~重度の難治性のアトピー性皮膚炎の方で、既存のアトピー性皮膚炎の治療方法では症状のコントロールが難しい方へ効果が期待できるお薬となります。副作用としては注射部位反応により、注射した部分が赤くなった、かゆみや痛みが出る場合があります。また、アナフィラキシーショックや喘息など、他のアレルギー性疾患の症状が変化する可能性があるため、当院では薬の投与後、一定時間院内にて安静にしていただき、副作用などのリスクに対応した診療を行っております。, 既存のアトピー性皮膚炎の治療方法では症状のコントロールが難しい方向けの治療となります。適応となるか十分に検査、診療を行ったうえで、薬の投与を行います。通常は2週間おきに来院していただき、複数回の投与を行って症状の改善状況を確認します。. 8)Gittler JK et al. このil-4/il-13を標的とした受容体モノクローナル抗体であるデュピクセントは、adの病態に直接的にアプローチできる治療薬であり、期待されています。 次にデュピクセントのad患者における有効性と安全性について佐伯先生にご紹介いただきたいと思います。 炎症部位には、処方されているボアラとヒルドイドの混合を適宜使用していますが、炎症が拡がったり、悪化することはなく十分コントロール出来ています。, 乾燥と痒みについては、少し気になっていると前回の経過報告の際にお伝えしましたが、ぶり返しや症状の悪化ではなく季節的な要因だと思われます。 2015年12月 Dupilumab 第Ⅲ相試験(非盲検試験)  4)Chen L et al. 7)Howell MD et al. J Invest Dermatol 2008; 128: 2248-2258. 茨城県立中央病院・茨城県地域がんセンター : 水戸済生会総合病院: 水戸協同病院: 牛久愛和総合病院: 丸山小児科・皮膚科: 河端整形外科皮膚科クリニック: 栃木: 自治医科大学附属病院: 獨協医科大学病院: 佐野厚生総合病院: 国際医療福祉大学病院: 国立病院機構 栃木医療センター 群馬: 群馬大 アトピー歴35年  欧米では既に認可が下り、昨年から患者に処方されています。日本国内でも同じ容量用法での処方となります。, 用法及び用量:通常、成人にはデュピルマブ(遺伝子組換え)として初回に600mgを皮下投与し、その後は1回300mgを2週間隔で皮下投与, 製造販売許可  2018年1月19日 13)Blauvelt A et al. 2015年7月  Dupilumab 第Ⅲ相試験(二重盲検プラセボ対照試験)  6)Leung DYM et al. This site is intended for U.S. Healthcare Professionals only. 15)厚生労働省:抗IL-4受容体αサブユニット抗体製剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について(保医発0417 第5号 平成30年4月17日), Copyright©2020 Sanofi K.K. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 300-313. Nat Rev Drug Discov 2016; 15: 35-50. デュピクセント病院リスト・アトピー新薬デュピルマブ(皮下注射治療) 投稿日:2018年11月19日 更新日: 2020年4月27日. ©Copyright2020 アトピー治療最前線|新薬デュピルマブ治験被験者のブログ.All Rights Reserved. 10)Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 1344-1354.

 ⇩     (原則)60日以内、遅くても90日以内, http://pps.e-humira.jp/cms/pps/pdf/HUR1319BKA.pdf, 今回の治験は、二重盲検試験での参加から始まりました(後に、プラセボと判明)、この間はステロイド外用薬で症状を抑えていましたが、これまで受けてきた治療と変わらないと不安に感じながらもなんとかオープンテストに参加することが出来ました。, オープンテストに参加後、ステロイド外用薬とは違って、身体の中からスッーと炎症が引いていく様な感じでした。明らかにデュピクセントの効果だなって気づいたのは2~3週間後でしょうか、それからは1ヵ月2か月と肌の状態がどんどん改善していくことが解りました。, デュピルマブ(デュピクセント)治験に参加するまで、通算約20年程のステロイド治療、プロトピック軟膏、さらに脱ステ治療に加えて、米国での治療やシクロスポリンの服用をしてきました。既存治療に対する精神的、または身体的な負担は大きく、また副作用も懸念されることから長期的に安定させることが困難でしたが、この2年間を振り返ってみても、デュピルマブ(デュピクセント)治療に対する負担はほとんど感じませんでした。, この間、常に良い状態を維持出来ていたこともあり、アトピーの事を気にすることも少なかったような気がします。それほど、日常生活を普通に過ごせていたし、症状や見た目に対する不安も軽減されていたと思います。, 私自身は、この治験に参加させて頂いてこれまで出来なかったこと、やりたいこと、我慢していたことが出来る様になりましたし、新しい目標も見つけることが出来ました。, 今現在、既存治療に不安や不満がある方、様々な情報に振り回されてどのような治療を受ければ良いのか分からない方がとても多いと思いますし、私自身もそうでした。, 既存のアトピー性皮膚炎治療で困難されている方々は勿論、新薬を希望される多くの方が治療を受けられることを望んでいます。さらに、この新薬がアトピー性皮膚炎が抱えている社会的な問題について考える機会に繋がり、一人でも多くのアトピー患者さんの精神的または身体的な悩みや苦痛が軽減され、ごく当たり前の生活が送れるような希望となりますように。, 今回、アトピー性皮膚炎患者の一人として貴重な治験に参加させて頂きまして、治験担当医をはじめ、治験コーディネーター、病院スタッフの方々、製薬会社、これまで治療をサポートしてくださった方々、治験への参加勧めて下さった方々、そして家族に対してあらためて感謝申し上げます。. 3) Gandhi NA et al. 9)Danso MO et al. 保湿に関しては、ヒルドイドの塗布量は増えていますが、かゆみについてはほぼ変化はありません。, 薬の効果が継続し、維持出来ているようです。症状に関して、何か変化がある、または悪化するような予兆は今のところ感じません。 J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 324-336. アトピー性皮膚炎(Atopic Dermatitis:AD)は、皮膚科領域ではcommon diseaseの1つであり、医師・患者ともに向き合う時間は長い。しかし、シクロスポリンの登場以降、本邦では約10年間にわたり新薬がなく、治療における「次の一手がない」という状態が続いてきた。 5)Noda S et al. 1) Zheng T et al. アトピー性皮膚炎治療薬のデュピクセントその④。越谷市南越谷駅にある、南越谷病院です。整形外科・皮膚科・美容皮膚科・内科の診療をいたします。地域にとって、ご家族にとって、信頼され、愛される、かかりつけ病院を目指しますので、お気軽にご相談ください。 Cell 2017; 171: 217-228.

6) Leung DYM et al. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 1344-1354. J Clin Cell Immunol 2011; 2: 110. J Invest Dermatol 2008; 128: 2248-2258. こうした中、2018年1月19日に「既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎」を適応とする初めての生物学的製剤としてデュピクセント®(デュピルマブ[遺伝子組換え])が承認され、薬価収載を経て同年4月23日より臨床使用可能となった。 1)Zheng T et al. 現在のアトピー性皮膚炎の状態は、ごく軽度の炎症が見られるが全体としてとても良い状態を維持しています。, 具体的には、首回り・肩・デコルテ部分に軽度の炎症があります、1か月後の経過報告時と同様の部位です。 2018年03月 治験は全て終了しました. 3)Gandhi NA et al. ADでは皮膚に炎症が生じることにより皮膚バリア機能が低下し、また痒みが生じると搔破によりさらに皮膚バリア機能が低下し炎症や皮膚症状が増悪します。そのため現在のAD治療においては炎症を抑制することがきわめて重要であると考えられており、皮膚で生じた炎症をステロイド外用薬やタクロリムス軟膏で抑えることが基本となっています。外用療法により寛解が得られれば、ステロイド外用薬あるいはタクロリムス軟膏を漸減して寛解を維持していきます。特に中等症から重症のAD患者さんで、それらの外用療法で寛解導入できなかった場合には、例えばステロイド外用薬のランクを上げる、シクロスポリンを併用する、紫外線療法を併用するといった治療が行われてきました。先生方はAD治療の現状についてどのようにお考えでしょうか。, 従来のAD治療において、特に中等症以上の場合には治療に難渋するケースも一定数あり、従来治療では解決できない課題が残されていました。, 乾癬治療においては2010年以降生物学的製剤をはじめとする新薬が相次いで上市されて治療の幅が急速に広がりました。それとは対照的に、AD治療においては選択肢がとても限られていたと思いますので特に中等症以上の患者さんは新しい治療を待ち望んでいたかと思います。, 近年では基礎研究に基づくADの病態解明も進んでおり2型サイトカインの役割が明らかになってきました。中でもIL-4/IL-13は、例えばTARCなどの2型ケモカインの産生誘導やTh2細胞、好酸球の局所への動員、フィラグリンなどの表皮バリア機能に関連するタンパク質の発現抑制、2型サイトカインによるアレルギー炎症に重要なTSLPの産生亢進など、ADの病態において重要な役割を果たすことがわかっています(, デュピクセントを使用した患者さんに印象を聞いてみましたが、早期の段階で効果を実感している様子で、かゆみの改善も見られたとの声もあり、表情が晴れやかになって本当に喜んでおられたのが印象的でした。, AD患者さんが何を改善したいか? 私自身は「見た目」と思っていましたが、患者さんに聞いてみると3分の2ぐらいが「痒み」と答えられ、驚いた経験があります。痒みが早期から軽減し、かつ皮疹の改善も得られるのは臨床医にとっても非常にありがたいです。, 治療開始4ヵ月で約8割の方の症状が半分程度に改善し、約7割の方が75%改善、約4割の方が90%改善したというデータは、患者さんの治療意欲を向上させることができると思います。ただ、EASIは皮疹の範囲と重症度の指標であって痒みの状態が反映されておらず、AD患者さんの全体の重症度を表しているとは言えないため、データの解釈には少し注意が必要です。痒みに関しては、そう痒NRSスコアの早期からの改善が認められていますので、これらのデータを総合的に解釈することが大事だと思います。, CHRONOS試験における副作用発現率は、プラセボ+ステロイド外用薬群の29.2%(92/315例)、300mg/2週群及び300mg/週群を含むデュピクセント群で34.6%(147/425例)でした。デュピクセント群の主な副作用は注射部位反応、頭痛、アレルギー性結膜炎等でした。また、重篤な有害事象はプラセボ群で16例(蕁麻疹1例、AD1例等)、デュピクセント群で14例(皮膚有棘細胞癌2例、AD2例等)に認められました。投与中止に至った有害事象はプラセボ群で25例(AD15例等)、デュピクセント群で11例(注射部位反応2例等)でした。生物学的製剤のため副作用への注意は必要なものの、開発臨床試験における副作用プロファイルでは、アレルギー性結膜炎のみが注目すべき副作用として挙げられます。詳しい原因は不明のようですが、アレルギー性結膜炎のほとんどは軽症から中等症で、ステロイド点眼薬などで改善したということです。, 結膜炎の可能性をあらかじめ患者さんに伝えるとともに、症状が現れた際には眼科と連携する必要があるということですね。, アトピー性皮膚炎を対象とした海外臨床試験において、喘息を合併しているアトピー性皮膚炎患者1例で、本剤の最終投与から約2ヵ月後に喘息の悪化による死亡例が報告されました。当患者は観察期間を含む試験期間中に、喘息の治療薬が投与されていなかったようです。デュピクセント投与によって喘息の症状が変化する可能性があり、それまで継続していた喘息治療の基本となる吸入ステロイド薬などの服用を自己判断で怠った場合、喘息の症状が急激に悪化するおそれがあります。したがって、あらかじめデュピクセントを開始する前に、喘息の合併の有無とともに、喘息を合併している場合には主治医とその治療内容を確認しておくことが重要で、患者さん自身の判断で喘息治療薬の服用を変更しないよう注意する必要があります。連携の体制づくりに際しては、喘息の主治医とAD治療の主治医を結びつけるようなツール「デュピクセントを使用される患者さんへ」のポケットカードなどを活用することも有用です。, 喘息はときに生命にかかわることもある疾患ですから、呼吸器アレルギーの専門医と連携できる体制が求められているということですね。, 最適使用推進ガイドラインでは、投与対象となる患者さんについてはADの診断が確定していることに加えて、ステロイド外用薬(ストロングクラス以上)またはタクロリムス軟膏による適切な治療を直近の6ヵ月以上行っていることと記載されています(, EASIスコアに関して1つ心配なのは、非常に痒みの強い痒疹結節主体のAD患者さんの評価をどうするかということだと思います。3つの項目をすべて満たすとなると、痒疹結節の場合は四肢に局在することが多いため体表面積に占める病変の割合が10%以上になることは少なく、最適使用推進ガイドライン上の要件から外れてしまいます。同様にEASIの評価項目である紅斑、浸潤/丘疹、搔破痕、苔癬化のうち紅斑と苔癬化は痒疹結節の病変には当てはまらないので、浸潤/丘疹、搔破痕のスコアが満点にならないとEASIスコア16以上にならないと考えられます。「しつこい痒みをなんとかしてほしい」と訴える患者さんに対して「EASIスコアが足りないので使用することができません」という対応になってしまい、現在のガイドラインではせっかく有用な薬剤が使用できない可能性もあります。, おっしゃる通りで、痒疹結節が主体のAD患者さんではEASIスコア16以上に該当することが少なく、今後はそのような病型の評価方法も考える必要があると思います。, ADの場合、乾癬ほど健常皮膚と病変部との境界が明瞭でないことも多いので面積を正確に評価しにくいですし、病変部の重症度についても評価者によってばらつきが大きいかもしれません。治験ではもちろん疾患活動性の評価が必要になりますが、実臨床で運用するために有用な方法についてはまだ検討の余地があると思います。, 手のひらの病変が重症でQOLが大きく低下しているにもかかわらずEASIスコアでは反映されないという症例も少なくないと思います。また、シクロスポリン内服によりEASIスコアは16未満に抑えられているけれどもそれ以上の改善が見られない場合にどう対応するのかというところも今後の課題です。, 治療をいつまで続けるのかについては、患者さんから必ず聞かれると思います。デュピクセントの投与継続に関しては、CHRONOS試験における有効性評価時期である投与開始16週時点で治療反応が得られない場合には中止するとされています。そして、外用薬とデュピクセントを併用し、目安として寛解の維持が6ヵ月程度得られれば、抗炎症外用薬や外用保湿薬が適切に使用されていることを確認した上で、一時中止等を検討することとされています。寛解についてはどのように考えればよいでしょうか。, 確かに寛解の定義はとても難しいのですが、EASIスコアが0に近い値を2年程度維持された症例は、投与中止後約6ヵ月経過しても再燃しない場合があります。IGAでは0または1(皮疹なしまたは軽微)を寛解と考えて、それを6ヵ月程度維持できれば中止することも可能かもしれません。, ADの寛解を判断する上ではIGAスコアが0または1の状態まで改善することに加え、増悪因子である痒みがない状態にあるかどうかが特に重要だと思います。, 私のデュピクセントの使用経験では、紅斑など見た目の皮膚症状よりも先行して痒みが軽減するケースもありました。, 「現在の痒みは何点ですか」と患者さんに聞くのは簡単なので、診察時には必ず患者さんに聞くようにすることをお勧めしたいです。それとともに、デュピクセントによる治療により症状が改善してくるとだんだんと外用薬を塗るのが面倒になってしまうことも予想されるので、仮にデュピクセントの中止を考慮する場合にはAD治療及び維持療法の基本は外用療法であることを再確認して継続することが大事です。, 最適使用推進ガイドラインでは医療費抑制も念頭に、寛解を6ヵ月程度維持できたら中止を考慮するとなっていますが、「再燃が不安なのでもっと続けたい」という患者さんもいるでしょうし、個々の患者さんの希望を聞きながらベストな方法を探していくことが最終的な患者満足につながると思います。, やはり治療中止後の再燃は医師にとっても患者さんにとっても避けたいことだと思います。デュピクセント中止後にADが再燃したために本剤を再開するケースも想定されますが、その場合の疾患活動性の評価はどうなるのでしょうか。, ガイドラインで示されているように、再開する場合には改めて疾患活動性の要件を満たす必要はありません。, AD治療におけるアンメットニーズは厳然として存在していましたので、治療の選択肢が増えたことは、臨床医にとって非常に心強い限りです。ただし、AD治療及び寛解の維持においてスキンケアの重要性を忘れてはならず、患者さんにもそのことを理解していただく努力を怠ってはならないと思います。, 実際に診療していて、新薬が登場することに対する患者さんの期待がかなり大きいと感じています。抗炎症外用薬による治療をベースに、まずはシクロスポリンの服薬が困難な症例やシクロスポリンでもコントロールが難しい症例をデュピクセントの投与対象として検討していきたいです。, デュピクセントを導入することにより、ステロイド外用薬を長期連用せざるを得ない症例が少なくなり、タクロリムス軟膏やステロイド外用薬によるプロアクティブ療法を行う必要性も減っていくかもしれません。そうなると外用薬の塗り方にも変化が起こり、ステロイド外用薬の本来の長所、すなわち急性増悪期に用いるメリットを集中的に引き出せるようになれば嬉しいですね。, このような新しい薬剤が登場してくると、患者さんの治療意欲に刺激を与え、ステロイド外用薬などの基本治療のみで改善する症例も増え、ADの治療全体に良い影響が見られるようになるかもしれませんね。本日はありがとうございました。, アトピー性皮膚炎(Atopic Dermatitis:AD)は、皮膚科領域ではcommon diseaseの1つであり、医師・患者ともに向き合う時間は長い。しかし、シクロスポリンの登場以降、本邦では約10年間にわたり新薬がなく、治療における「次の一手がない」という状態が続いてきた。, 【目的】中等症から重症アトピー性皮膚炎の成人患者を対象に、デュピクセントとステロイド外用薬を併用した場合の長期有効性、長期安全性を評価する, 社内資料:国際共同第Ⅲ相ステロイド外用薬併用療法試験[R668-AD-1224] (承認時評価資料), 厚生労働省:抗IL-4受容体αサブユニット抗体製剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について, アトピー性皮膚炎におけるデュピクセントの臨床的有用性と適正使用に向けて Vol.1. 2)Brandt EB et al. 14)Oetjen LK et al. Clin Exp Immunol 2004; 138: 375-387. 12)国際共同第Ⅲ相ステロイド外用薬併用療法試験[R668-AD-1224] (承認時評価資料) 既存のアトピー性皮膚炎の治療方法では症状のコントロールが難しい方向けの治療となります。. 8) Gittler JK et al. 11)Kim BE et al. J Clin Cell Immunol 2011; 2: 110. Clin Immunol 2008; 126: 332-337. J Invest Dermatol 2009; 129: 742-751.



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